Por: Tatiana Perri
Síndrome de Dravet: o protótipo das encefalopatias epilépticas do desenvolvimento
Introdução
Há uma grande necessidade não atendida de melhorar os desfechos dos pacientes que apresentam os tipos mais graves de epilepsia: as encefalopatias epilépticas do desenvolvimento (DEEs). Pela primeira vez na história da epilepsia, há a possibilidade de abordar o manejo terapêutico da doença de maneira direcionada, com base na neurobiologia.1
Encefalopatias epilépticas do desenvolvimento
O termo DEE se refere a crises epilépticas com atividade epileptiforme frequente observada em eletroencefalogramas (EEG) e que resultam em atraso ou regressão do desenvolvimento. Uma DEE deve, obrigatoriamente, apresentar: (1) crises e/ou atividade epileptiforme que contribuem para a condição neurológica ou a exacerbam; (2) evidência de atraso ou regressão do desenvolvimento, com impacto em funções cognitivas e motoras; e (3) identificação de uma etiologia subjacente, que pode ser genética, estrutural ou metabólica.1Um exemplo de etiologia genética é a síndrome de Dravet, na qual 90% dos casos apresentam a variante patogênica do gene SCN1A, que codifica a subunidade α1 dos canais de cálcio.1
Adaptada de: Scheffer IE, et al. Epilepsia. 2025 Apr;66(4):1014-1023.1
Apesar de várias DEEs já terem sido descritas, muitos indivíduos afetados não se encaixam em uma síndrome específica.2As DEEs afetam 1 em cada 590 indivíduos.3
Síndrome de Dravet
A compreensão do espectro de apresentações da síndrome de Dravet é essencial para o seu diagnóstico e tratamento precoces. O algoritmo foi determinado por um estudo de 205 pacientes com a síndrome e idade mediana de 8,5 anos (variação de 10 meses a 60 anos) que mostrou as principais características da síndrome de Dravet, causada pela variante patogênica SCN1A.4
Tratamento
O consenso sobre o tratamento da síndrome de Dravet considera o ácido valproico como primeira linha de tratamento e o uso de fenfluramina, clobazam ou estiripentol como primeira ou segunda linha.5
Fenfluramina
A fenfluramina (3-trifluorometil-N-etilanfetamina) é um derivado das anfetaminas que afeta primeiramente os níveis de serotonina. Dos anos 1960 aos 1980, foi amplamente utilizada para a supressão do apetite e a perda de peso, apresentando mais de 60 milhões de usuários ao final desse período. Apesar de ter sido retirada do mercado dos EUA nos anos 1990 pela possível relação com valvulopatia e hipertensão pulmonar, continuou a ser estudada em crianças com epilepsia refratária. Em 2012, resultados importantes foram obtidos em um estudo de 12 casos de pacientes com síndrome de Dravet que receberam fenfluramina como terapia adjuvante.6 Após esse estudo, foram conduzidos estudos randomizados e controlados para essa indicação, o que levou à sua aprovação pelo Food and Drug Administration para o tratamento da síndrome de Dravet em 2020.7
Em um dos estudos pivotais, crianças e adultos jovens foram randomizados na proporção de 1:1:1 para placebo, fenfluramina 0,2 mg/kg/dia ou fenfluramina 0,7 mg/kg/dia por 14 semanas, adicionados ao tratamento anticrises já estabelecido. O tratamento com fenfluramina levou à redução significativa na frequência de crises vs. placebo e foi bem tolerado, sem casos de valvulopatias ou hipertensão pulmonar, sendo considerado uma importante opção de tratamento para a síndrome de Dravet.8
Em um estudo de longo prazo com 374 pacientes, incluindo 45 adultos, a fenfluramina levou à redução sustentada da frequência mensal de crises, com uma diferença mediana em relação à linha de base de −66,8%. A exposição mediana ao tratamento foi de 824 dias (variação de 7 a 1.280 dias). Os cinco eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns foram pirexia, nasofaringite, redução do apetite, convulsão e redução da glicemia; não foram observadas valvulopatias ou hipertensão pulmonar. O estudo confirmou achados prévios de redução sustentada e clinicamente significativa na frequência mensal de crises, em uma exposição de 3,5 anos.9
Estiripentol
Um estudo observacional de 12 anos sobre o uso de estiripentol adicionado ao tratamento estabelecido mostrou sua segurança e eficácia em 41 pacientes com síndrome de Dravet. O tratamento de longo prazo manteve uma redução ≥50% das crises tônico-clônicas generalizadas em 49% dos pacientes e das crises focais em 55% deles. A taxa de resposta no longo prazo foi menor do que a observada em estudos de curto prazo, variando de 67% a 71%, mas semelhante à de outros estudos de longo prazo, evidenciando o período conhecido como “lua de mel” no tratamento de epilepsias refratárias. A frequência de status epilepticus foi marcadamente reduzida em mais de 40% dos pacientes após o início do tratamento. Os eventos adversos mais frequentes foram anorexia, perda de peso, sedação e alterações de comportamento.10
Canabidiol
Vários estudos analisaram o uso de canabidiol na síndrome de Dravet. Em estudo duplo-cego, 120 crianças e adultos com síndrome de Dravet e crises refratárias foram randomizados para solução oral de canabidiol oral 20 mg/kg/dia ou placebo, além do tratamento padrão com fármacos anticrise. A mediana da frequência mensal de crises diminuiu de 12,4 para 5,9 com canabidiol vs. 14,9 para 14,1 com placebo, resultando em uma diferença mediana ajustada de -22,8 pontos percentuais. Uma redução de pelo menos 50% na frequência de crises foi observada em 43% dos pacientes tratados com canabidiol e em 27% com placebo. A frequência total de crises de todos os tipos foi significativamente reduzida com canabidiol (p=0,03), mas a redução não foi significativa para as crises não convulsivas. A porcentagem de pacientes livres de crises foi de 5% com canabidiol e 0% com placebo. Os eventos adversos mais frequentes ocorreram no grupo canabidiol e incluíram diarreia, vômitos, fadiga, pirexia, sonolência e anormalidades nos testes de função hepática. Os autores concluíram que o canabidiol levou a uma maior redução na frequência de crises que o placebo, mas foi associado a taxas maiores de eventos adversos.11
Conclusões
- A compreensão do fenótipo da síndrome de Dravet é crucial para a seleção do tratamento mais adequado.4
- Mais de 90% dos pacientes apresentam a variante patogênica SCN1A.4
- Novos medicamentos anticrise, como a fenfluramina, estiripentol e canabidiol, podem melhorar de forma significativa o controle das crises.9-11
Multimorbidade nas encefalopatias epilépticas do desenvolvimento
Introdução
As DEES são o grupo mais grave de epilepsias. Elas geralmente se iniciam na infância e incluem síndromes epilépticas bem caracterizadas. Entretanto, o fardo da doença não se limita às crises, pois há uma ampla gama de comorbidades, incluindo deficiências intelectuais, transtornos psiquiátricos e físicos, além de elevada taxa de mortalidade. Os problemas enfrentados mudam com a idade, e os pacientes necessitam de cuidado considerável por toda a vida, com alto impacto psicossocial para os pais, cuidadores e a comunidade.2
A multimorbidade nas DEEs
A gravidade da epilepsia nos pacientes com DEE não deve reduzir o foco sobre as comorbidades, uma vez que os transtornos cognitivos psiquiátricos, motores e clínicos são frequentes e de etiologia multifatorial e refletem a neurobiologia subjacente à DEE, podendo ser exacerbados por crises mal controladas, pela atividade epileptiforme frequente no EEG, pelos efeitos adversos sedativos e psiquiátricos das medicações, pelas hospitalizações e pelo estigma social. Os pacientes com DEEs apresentam alto risco de complicações típicas associadas ao comprometimento grave do neurodesenvolvimento, incluindo pneumonia por aspiração, problemas com alimentação, constipação, transtornos do sono e deformidades ortopédicas.2
Impacto ao longo da vida
O manejo diário da DEE afeta a vida dos pacientes e de seus familiares. O tratamento é complexo e necessita de forte aderência a horários fixos; a polifarmácia muitas vezes é necessária para sintomas comportamentais e psiquiátricos, que geralmente são mais desafiadores para as famílias do que as próprias crises convulsivas, tendo um efeito profundo sobre a vida de todos os envolvidos.13 O manejo das DEEs é desafiador para todas as idades, mas por razões diferentes.13
Um estudo com 129 indivíduos adultos com DEE mostrou os possíveis desfechos para essa fase da vida.14
Desfechos na síndrome de Dravet
Estudos contemporâneos enfatizam que a síndrome de Dravet não se limita às crises convulsivas; a multimorbidade aparece cedo na vida do paciente e aumenta ao longo do tempo, colaborando significativamente para o impacto econômico e humanístico da doença. Os principais drivers da qualidade de vida na síndrome de Dravet são a gravidade das crises, a cognição e os problemas motores e comportamentais. Esses últimos afetam diretamente os cuidadores, pela necessidade de assistência constante e pelo impacto nas atividades de vida diária. Os custos são principalmente impulsionados por eventos relacionados a crises, hospitalizações e consultas médicas.15
Dados sobre os desfechos não relacionados às crises mostram que o impacto clínico da síndrome não está ligado apenas às crises convulsivas. A maioria dos pacientes apresenta atrasos no desenvolvimento, comprometimentos profundos e distúrbios do funcionamento intelectual, adaptativo, da fala, do comportamento e da marcha, a partir da metade da infância.15
Conclusões
- A multimorbidade é intrínseca às DEEs.2,12-15
- Os desfechos estão fortemente ligados às comorbidades não relacionadas às crises. 2,15
- Os cuidados e a pesquisa sobre o assunto devem ser multimodais.12,13
- O uso de medicamentos anticrise nas DEEs é importante não apenas para o controle das crises.2,12-14