Yasuhiro Maejima, et al.
No estudo de Framingham, o diabetes mellitus (DM) foi associado a aumento de duas vezes no risco de insuficiência cardíaca (IC) nos homens e aumento de quatro vezes nas mulheres, mesmo após o ajuste para outros fatores de risco cardiovascular, e elevou significativamente a morbimortalidade nos pacientes com doença cardiovascular estabelecida.[i] No paciente com DM, a prevalência de IC varia entre 9% e 22%, quatro vezes maior que indivíduos sem DM,[ii] e a prevalência cresce significativamente nos pacientes com DM e idade ≥60 anos.[iii]
O estudo EMPA-REG OUTCOME randomizou pacientes com DM2 e doença cardiovascular para 10 ou 25 mg de empagliflozina (EMPA) versus placebo. Os pacientes tratados com EMPA apresentaram diminuição de 14% no risco de eventos cardiovasculares maiores em comparação com placebo, impulsionada principalmente pela redução de 38% na morte cardiovascular. Embora o estudo tenha registrado principalmente pacientes com DM e doença cardiovascular aterosclerótica (aproximadamente 10% dos pacientes apresentavam IC no início), houve também redução de 35% nas hospitalizações por IC, um efeito observado dentro de semanas após a randomização. Esse menor risco de IC foi consistente entre aqueles com e sem antecedente de IC.[iv]
Os mecanismos potenciais pelos quais os inibidores do cotransportador de glicose sódica 2 (iSGLT-2) podem reduzir o risco associado à IC permanecem obscuros e são objeto de intensa investigação.[v] De fato, mecanismos além da redução da glicemia ou efeito diurético podem explicar a redução nos eventos de IC.
Atualmente, existe um volume grande de evidências, incluindo o EMPA-REG OUTCOME que demonstrou que a administração (iSGLT2) previne efetivamente a IC em pacientes com DM2. Todavia, pelo fato de o SGLT2 não se expressar nos cardiomiócitos, o mecanismo exato de sua ação na proteção do miocárdio na IC permanece incerto.
As mitocôndrias constituem organelas essenciais que regulam a homeostase energética da célula e a morte celular. A remoção de mitocôndrias danificadas por meio de autofagia, processo denominado mitofagia, é crucial para manter a função celular. Esse processo catabólico, geneticamente programado, degrada proteínas celulares e organelas danificadas ou em excesso por meio da formação de uma estrutura conhecida como autofagossomo, que sefundem com os lisossomos onde o conteúdo é envelopado e degradado.[vi]
Estudo realizado em animais de experimentação demonstrou que a EMPA (0,25-1 µM) reduziu a concentração citoplasmática de sódio, a concentração citoplasmática de cálcio na sístole e diástole e prejudicou a atividade de troca sódio hidrogênio nos cardiomiócitos de coelhos saudáveis. Também aumentou a concentração de cálcio nos cardiomiócitos de rato. Esses achados podem refletir a capacidade mitocondrial aprimorada de sintetizar ATP, o que seria benéfico para restaurar o estado energético dos miócitos, diminuído na IC.[vii]
Estudo apresentado por Maejima et al. no Congresso do American Heart Association 2019 (AHA) avaliou como o iSGLT2 pode proteger os cardiomiócitos contra estresses externos.
O teste Kit-8 de contagem de células revelou que o tratamento com EMPA suprimiu significativamente a morte celular induzida pelo H2O2 nos cardiomioblastos H9c2 (tratados com H2O2 vs. H2O2 com tratados com EMPA = 37,3% vs. 64,2%, p<0,05).
Análise da matriz de qRT-PCR revelou que a administração de EMPA aumentou significativamente a expressão de genes protetores celulares nas células H9c2. Um estudo ex-vivo usando corações de cobaias perfundidas por Langendorff demonstrou que o tratamento com EMPA aliviou significativamente a função do ventrículo esquerdo durante indução de isquemia em comparação com os controles tratados com veículo (% de recuperação do VE dp/dt máx: EMPA [0,5 µmol/L] vs. controle = 87,6% vs. 73,3%, p<0,05), resultados que sugerem que a EMPA protege diretamente os cardiomiócitos contra estímulos externos.
Para detectar os alvos específicos de EMPA em promover efeitos benéficos nos cardiomiócitos, foram realizadas experiências químicas proteômicas usando esferas magnéticas de metacrilato glicidil-ferrita conjugadas a EMPA com lisados de miocárdio de camundongos e observou-se que a EMPA interage fisicamente com várias proteínas mitocondriais, incluindo a proibitina, um receptor de miofagia da membrana mitocondrial. Análises elétron-microscópicas usando EMPA conjugada com alquino e nanopartículas de ouro funcionalizadas com azida revelaram que a EMPA administrada localizava-se nas mitocôndrias e na membrana celular, tanto no miocárdio murino quanto nos cardiomiócitos cultivados. Os ensaios também demonstraram que o EMPA promove mitofagia in vivo e in vitro.
Os autores concluíram que a EMPA desempenha papel protetor nos cardiomiócitos, pelo menos em parte, promovendo a mitofagia por meio da ligação com proteínas não SGLT2 localizadas nas mitocôndrias.
Esses efeitos podem ajudar a explicar, pelo menos em parte, os efeitos benéficos dos iSGLT2 na prevenção da IC e outras complicações cardiovasculares relacionadas ao coração diabético.
Nesse sentido, os iSGLT-2 constituem atualmente agentes de primeira escolha dentre os hipoglicemiantes disponíveis por reduzir o risco de hospitalização por IC em pacientes com DM2. Combinado com reduções significativas na mortalidade cardiovascular e por todas as causas observadas com EMPA, é razoável considerar o uso da empagliflozina como parte da estratégia de prevenção em pacientes com DM com alto risco de IC.
